1 哌嗪简介

哌嗪，又名胡椒嗪、六氢吡嗪、对二氮己环、双二甲胺、四甲二胺等，是一种六元环胺化合物，有典型的仲胺反应。无水物为透明针状或叶状结晶，具有吸湿性和典型的胺臭味，空气中吸收水分和二氧化碳，在水、甘油、二乙醚、苯和庚烷中易溶，微溶于乙醇( 1g /2mL 乙醇) ，不溶于乙醚。10% 溶液的pH 值为10． 8 ～ 11． 8。

哌嗪在医药、农药、助剂染料等行业均为重要中间体。其下游产品包括哌嗪磷酸盐、哌嗪硫酸盐、枸橼酸哌嗪、喹诺酮类抗菌药( 第二代: 吡哌酸; 第三代: 氟哌酸即诺氟沙星、氟啶酸即依诺沙星、环丙氟哌酸即环丙沙星) 、抗结核药利福平、驱虫药乙胺嗪、降血压药哌唑嗪、氟奋乃静、强痛定以及用于合成氢化泼尼松磷酸钠等激素类药物的乙酸哌嗪、乙酰等。此外，哌嗪还可用于纺织染整助剂、橡胶硫化促进剂、防腐剂、抗氧剂、稳定剂、合成树脂、合成纤维、表面活性剂、阻蚀剂、消泡剂、涂料、聚氨酯生产助剂等领域。

2 生产概况

哌嗪的工业化技术曾长期掌握在少数发达国家手中。国外哌嗪生产商主要分布在美国、西欧和日本等地区。美国主要的哌嗪生产厂家有联碳化学公司、道化学公司和杰弗逊化学公司; 西欧哌嗪主要生产厂家有巴斯夫比利时分公司、德国拜耳公司、瑞典诺贝尔化学公司、荷兰德拉明公司; 日本主要生产公司有住友、东曹、日本乳化剂公司和川研精细化学品公司。据了解21 世纪初国内主要的哌嗪生产厂家有中美合资常州金澄医药化工有限公司、东北制药六厂、上海华南制药厂、常州开发区中亚技术经济发展公司、上海松江心泾化工厂、上海第五制药厂、常州石油化工厂、广西桂林制药厂、山东淄博开发区医药化工厂等。据调研，目前这些厂家均不是国内哌嗪主要生产商。目前国内主要哌嗪生产商有河南新乡巨晶化工、石家庄合佳化工、绍兴兴欣化工、江西昌九( 资产重组) 和常州山峰等公司。据不完全统计国内目前哌嗪产能已在5，000t 以上，世界哌嗪产能在40，000t 左右。目前，国外厂家哌嗪生产工艺多为乙撑胺装置联产。

3 合成路线

为了提高哌嗪收率，降低生产成本，同时加强对装置副产的高效利用，出现了多种生产哌嗪的工艺路线，下面分别予以介绍:

3． 1 氯乙醇法

以氯乙醇、NaOH 溶液、氨、盐酸为原料，制备盐酸氨基乙醇。以盐酸氨基乙醇为原料在260℃自身环合，制备哌嗪盐酸盐，再经一系列后处理得到六水哌嗪。此法反应压力低，但酸、碱对设备腐蚀严重，且后处理路线长，能耗高，目前已被淘汰。

3． 2 乙醇胺法

3． 2． 1 乙醇胺与1，2 － 二氯乙烷缩合

该工艺采用乙醇胺与1，2 － 二氯乙烷闭环缩合生产哌嗪。反应步骤少，工艺简单是其优点，但收率低，且副产HCl对设备腐蚀严重，污染大，导致成本过高。

3． 2． 2 乙醇胺与液氨反应

乙醇胺与液氨在铁－ 镍( 钴) 为催化剂，5MPa 压力、800℃下反应生产哌嗪。该路线原料廉价易得，反应产物为哌嗪和乙二胺，反应温度高，收率低( 哌嗪收率12% ～ 25%)是该工艺的弊端。

3． 2． 3 乙醇胺自身环合法

该方法以硅铝载体负载复合氧化物为催化剂，同时联产乙撑胺，如: 乙二胺，多烯多胺等。西安近代化学研究所研发了实现哌嗪、三乙烯二胺和氮丙啶的联合生产方法及装置。

3． 3 乙二胺法

以乙二胺为原料合成哌嗪的方法较多，下面对其简要介绍:

3． 3． 1 乙二胺自身环合法

乙二胺在330 ～ 340℃下，在KZSM － 5 沸石或H 沸石或CsZSN － 5 沸石作催化剂下，自身闭环制备哌嗪和三乙烯二胺。主产物的总选择性大于90%。该工艺步骤少，选择性高。缺点是温度过高。据报道，国内用Ni 为催化剂，对乙二胺直接催化环合工艺进行了改进，在氢气氛围常压下环化脱氨制得无水哌嗪，并联产三乙烯二胺，反应收率可达80%，反应产物中70%为哌嗪， 30%为三乙烯二胺。

3． 3． 2 乙二胺－ 一乙醇胺法

Godfrey 等以乙二胺和乙醇胺为原料，在240℃，3． 4 ～22． 3MPa 下反应1h，产物中无水哌嗪收率41%。

3． 3． 3 乙二胺－ 环氧乙烷法

将乙二胺、环氧乙烷和溶剂按一定比例加入缩合反应器内反应，生成N － β － 羟乙基乙二胺和水; 在环化反应器中催化、脱水、环化，生成六水哌嗪; 经过一系列的后处理步骤得到无水哌嗪。反应方程式如下:该路线是之前国外普遍采用的一种工艺，其特点是工艺灵活，原料廉价易得，产物收率较高。第一步反应的产物N－ β － 羟乙基乙二胺可作为生产咪唑啉系表面活性剂的原料，故该工艺适应市场变化的能力强。

3． 3． 4 乙二胺－ 乙二醇法

在250 ～ 350℃、小于10MPa 的条件下将乙二胺、乙二醇、氨经过环化、缩合制备哌嗪。该工艺乙二胺的转化率为80%，哌嗪收率72%。所用催化剂中CuO 和ZnO 质量分数10% ～ 40%、助剂Al2O3质量分数10% ～ 30%，同时还含有Fe、Cr、Al 的碳酸盐和硝酸盐。此外， Jenner等人以Ｒu3( CO)12和Bu3P 为催化剂制备哌嗪，收率达60% ～ 90%。该方法催化剂为碳基化合物，工业化难度较大。

3． 3． 5 乙二胺－ 二乙烯三胺法

乙二胺与二乙烯三胺为原料，通过熔融缩合反应可制备六水哌嗪，反应方程式如下:

3． 4 N － β － 羟乙基乙二胺法

该反应以Cu － Cr － Mn /γ － Al2O3为催化剂，在氢气存在下，反应2h，哌嗪收率可达88%。该路线专门制备哌嗪，故副产少，哌嗪收率较高，但反应条件严苛。据报道，国内哌嗪生产厂家绍兴兴欣化工目前采用此工艺生产哌嗪。

3． 5 二乙烯三胺法

该反应采用镍系催化剂，二乙烯三胺在高温高压下直接环合成哌嗪，哌嗪收率85% 以上，副产少量氨乙基哌嗪。该工艺具有催化剂用量少，反应时间短，条件温和等优点，采用该工艺的前苏联和意大利专利较多，但该方法制无水哌嗪成本较高，未见工业化生产报道。

3． 6 乙烯法

该工艺是由乙烯、氨和氢气催化合成乙二胺、乙醇胺时副产哌嗪，哌嗪约占总产量的5%。该工艺技术的关键是催化剂和产品的分离，目前世界上仅有瑞典的Nobel 公司解决了这一难题，技术为独家所有。

3． 7 亚氨基二乙腈法

万华化学依托公司成熟的加氢技术及强大的加氢团队自主研发了亚氨基二乙腈加氢制备二乙烯三胺，并副产部分哌嗪的工艺路线，目前已发表了相关专利，并取得授权。该工艺路线只需一步反应，原料转化率高达100%，产物及副产物均有较高附加值，污染小，三乙烯二胺和哌嗪总选择性大于97%，其中哌嗪选择性在2% ～ 13%，且哌嗪比例可通过工艺参数的调节而调节。该工艺路线的另一大优势是原料亚氨基二乙腈产能严重过剩，成本低。

4 国内外市场

全球范围内， 70% ～ 80%的无水哌嗪用于医药中间体的制备，其余用于纺织染整助剂、橡胶硫化促进剂、防腐剂、抗氧剂、稳定剂、表面活性剂、聚氨酯生产助剂、脱碳活化剂等领域。在国内已售的药品中有30 多种药物是以哌嗪为原料合成的，其中喹诺酮类抗菌药( 第二代喹诺酮类: 吡哌酸，第三代喹诺酮类: 氟哌酸即诺氟沙星、环丙氟哌酸即环丙沙星、氟啶酸即依诺沙星) 、哌嗪利福霉素类抗生素( 利福平) 、驱肠虫药磷酸哌嗪等占哌嗪在制药行业用量的90%左右，其余主要用于如驱虫药的乙胺嗪，降血压药的哌唑嗪，抗结核药的利福平，驱肠虫药磷酸哌嗪，枸橼酸哌嗪，以及氟奋乃静、强痛定等的制备。近几年国内环丙沙星、诺氟沙星等产品的生产量在不断扩大，约占氟喹诺酮类抗菌素年产量的90%。产量的大幅增长使国内市场饱和，每年均有部分出口，且出口比例逐年增长。2010 年数据显示，诺氟沙星国内产量为3500t 左右、环丙沙星国内年产量为1800t 左右。

5 结束语

从技术路线上评估，乙醇胺自身环合法、乙二胺自身环合法、乙二胺－ 乙醇胺法、乙二胺－ 环氧乙烷法、N － β － 羟乙基乙二胺法、乙烯法、亚氨基二乙腈法均具有工业化价值。目前除亚氨基二乙腈法未有工业化报道，其余方法均有工业化先例。从市场竞争力分析，随着国内哌嗪生产工艺的改进及产能的提升，国内哌嗪市场已接近饱和，导致哌嗪价格下降，利润缩水。目前已有多家厂商迫于成本因素以哌嗪为原料进行三乙烯二胺的生产。因此，一条低成本又环保的哌嗪合成工艺路线将在未来的行业竞争中占据优势地位，这将是未来行业的发展目标。从目前来看，万华化学的亚氨基二乙腈法制备哌嗪工艺具有成本低且环保的优势，万华化学该工艺若能工业化势必会对国内哌嗪的市场乃至三乙烯二胺的市场格局起到一定的积极作用。